于是郝尚久一怒之下再次投降清朝。十一月初二， 清军调集援兵大炮， 攻破广州城池， 杜永和由水路逃往海上琼州。1650 年九月，孔有德部进入广西，另一路由全州南进，南北夹击桂林， 明军战败。李成栋之子李元胤不忍广东全省重新沦陷清军之手，遂往高州、雷州收拾残部，准备再战。
此时， 孙可望已率军由云南进至贵州铜仁， 收编了黔省各地割据军阀， 准备与清军交战。这一年，郑成功夺取其占据的厦门、金门。
明朝地图：1651年12月局势
1651 年，清朝平、靖二藩攻陷广东雷州、廉州。1651 年十二月，由柳州南下的清军攻占南宁。1651 年三月，清军趁郑成功进攻广东之际，发兵袭取其在厦门的根据地； 七月， 清军兵分三路攻取鲁监国占据的舟山： 一路由杭州至绍兴， 一路由衢州经台州——两路军同至定海， 共取舟山。
另一路由台州乘船北上，吴淞水师则由海上南下。八月，清军在海战中击败明军， 于九月登陆舟山破城， 鲁监国等人被迫南下， 经温州海域三盘至福州海坛山，1652 年正月进驻厦门，与郑成功会合。同年， 在南宁屡受排挤、又不愿投靠孙可望的忠贞营在高一功的率领下经庆远、独山北上夔东。与袁宗第、刘体仁、李来亨等部会合， 后来这一带拥明抗清的武装一起被称为夔东十三家。
明朝地图：1652年10月局势
1652 年四月，李定国引军入湖南，连克靖州、武冈，至八月， 湖南大部州县都被明军收复， 除辰州孤城明军久攻未下外， 只有岳州、常德二城尚为清军据守。明军在七月初四破桂林。攻克桂林后，李定国乘胜追击，收复梧州
顺治皇帝得知湘桂失利后急派敬谨亲王尼堪领八旗精锐往援湖南。孙可望得知清兵即将奔赴湖南， 急调李定国由桂入湘， 于是广西大部重新沦于清军之手。十一月，尼堪大军进至湖南湘潭，明军退往宝庆。尼堪骄心自用冒进直奔衡阳，遭李定国重军伏击大败， 同一天，辰州孤城也被孙可望军攻克。
1652年二月， 吴三桂与李国翰已由汉中入川， 迅速占领成都、嘉定、重庆、叙州等地。八月，入川的刘文秀军开始反击，一举攻克叙州、重庆。九月时，清军已退至川北保宁。刘文秀光复四川大部后，率军追至保宁，中吴三桂埋伏，明军大溃， 刘文秀败回贵州。1652 年十月，郑成功进攻福建漳州失利
明朝地图：1654—1655年局势
孙可望逼走李定国后，亲统大军由武冈进至宝庆，1653 年与清军大战， 明军战败， 清兵趁胜占领宝庆， 双方开始在辰州、武冈一线对峙。李定国退入广西，脱离驻守贵州湘西的孙可望后，决定由广西向广东进军。1653 年二月，李定国重占梧州，师出广东，进抵肇庆城下。
自三月二十六日起， 李定国开始攻城，李定国攻肇庆未能得手， 只得于四月退回广西。而这时， 江南反清志士正密谋联络东西明军， 与孙可望军会师于长江。1653年秋，张名振、张煌言统水师由福建北上，抵达长江口，1654 年正月直到瓜州，后因孙军不出，只得返航东下。
1654 年三月，李定国再次进军广东，攻陷廉州、高州，但此时清朝援兵到达，李定国被迫撤回广西，所复州县重新沦陷。1654 年十二月， 得到郑成功援军的张名振三入长江， 直逼南京
1654 年，郑成功夺得漳州、泉州，后毁城而去。1655 年五月，刘文秀水陆并进，进攻常德，由于天降大雨，陆军延期，水军被得到援军的清兵击败，进军长江的计划遂告失败。1655 年，郑成功遣水军北上浙江，南下广东。北征之师于十二月进抵舟山；张名振部也从沙洲航海南下进攻舟山。
二十六日， 舟山群岛和定海清军皆反正归明。南下广东的郑军在潮州揭阳战败，于 1656 年扬帆东返
明朝地图：1656—1657年局势
1656 年二月，趁李定国西返云南之际，清军迅速向广西推进，广西大部州县再次沦陷。1656 年七月，郑成功军攻克福州门户闽安镇，进军福州。1656 年，清军再攻舟山，于八月二十七日重占该岛。1657 年月八月，孙可望率大军由贵阳出师讨伐李定国，挑起内战。孙可望走投无路，深恨李定国
一怒之下投奔宝庆，剃发降清。清廷得孙可望之助，尽悉云贵虚实守备，于十二月起兵三路，进军西南。
明朝地图：1658年局势
1658 年正月，清朝三路入黔：击败湘西明军，攻克沅州、靖州，一路西进，占领贵州镇远，四月入省会贵阳；至四月占领重庆， 遵义， 于五月与托罗会师于贵阳； 赵布泰军三月由湖南赴广西，取道桂林、南丹，与五月攻占都匀。至此。三路清军已在贵阳会师。
在明军节节败退之际，李定国奏请永历帝遣使前往川东，联络夔东十三家，令其西下攻重庆，以牵制清军。七月，夔东刘体仁等部攻重庆，吴三桂深恐后路被切断，率主力回防，将明军击败。十一月，夔东十三家水陆并进，再攻重庆，双方激战十余日，由于内变，明军水师大败，陆军也被迫回师东撤。
九月， 李定国决定分兵把守关岭、七星关、贞丰， 以挡清军， 未成。十二月，清朝大军已至曲靖。永历朝廷大为震动， 决定由建昌北撤川西， 但马吉翔等人私心自用，撺掇永历帝及李定国西逃，最终逃往滇西。1658 年八月，郑成功趁清军主力聚于西南之际，乘船北上欲入长江。不料八月驶至浙江羊山突遇飓风，兵船损失颇大，只得南下浙江，以图再举。
明朝地图：1659—1644年局势
明朝地图：1659—1644年局势
1658 年十二月十五日，永历君臣撤往大理。1659 年正月初三，清军未经抵抗即入昆明，初四，永历帝至永昌（保山）清军发兵追击， 克永昌， 渡过怒江直逼腾冲。永历帝经边境铁壁关逃入缅甸境内，于五月经水路至缅甸首都阿瓦。1659 年吴三桂部又平定川南叙州、嘉定等地七月清军进入成都
1659 年，郑成功与张煌言再次北上，夺取定海，由吴淞口入长江，破瓜州、陷镇江，逼近南京。张煌言率前军西上， 招抚上游各州县来归， 一时大江南北群起响应， 徽州、芜湖、巢县、当涂、太平、铜陵、宣城、无为等地依次归附。清廷闻南京危急， 急调清兵支援， 于七月击败郑氏陆军
